DHEA – תרופה חדשנית לנשים עם תגובה שחלתית נמוכה

מאת: פרופ' דניאל זיידמן, מנהל יחידת המחקר, המרכז לנשים ויולדות ע"ש יוסף בוכמן

DHEA (קיצור של די-הידרו-אפי-אנדרוסטרון) הינו הורמון סטרואידי שמופרש באופן  טבעי, בעיקר על ידי בלוטת יותרת הכליה (האדרנל).  לאחרונה, הופיעו פרסומים ראשונים שממליצים על מתן DHEA כתרופת פלא, שיכולה לשפר את התפקוד השחלתי בנשים, הקרובות לגיל המעבר ומתקשות להרות, בשל מיעוט ואיכות ירודה של הביציות שנותרו בשחלות שלהן.  הדיווחים החדשים מעניינים מאד, אך עוד רחוקים מלתת בידינו הוכחה חד משמעית ביחס לתפקיד ה- DHEA בהחזרת השחלות לנעוריהן.

DHEA   הינה, מזה שנים רבות, תרופה פופולארית בקרב אלה השואפים לדחות את תהליך ההזדקנות. כלומר,DHEA  משמש כיום בעיקר כתכשיר Anti-aging.  ההיגיון לטיפול זה מתבסס על התצפית שהייצור שלDHEA  מגיע לשיאו במבוגרים צעירים ורמתו יורדת עם הגיל בגברים ונשים, כך שרמתו בגיל 70 היא רק 20% מזו שבגיל 25 שנה.  בהתאם, נמצא כי עליה בשכיחות של מחלות רבות נמצאת בקשר לירידה ביצור DHEA בגוף.  בנוסף, במחלות כרוניות רבות, למשל איידס או סרטן, מוצאים רמות נמוכות של DHEA.  הוצע, על כן, שמתן DHEA עשוי לעזור במניעת השינויים המובילים להזדקנות הגוף. עם זאת, אין עדיין עדויות מדעיות משכנעות כי רמות נמוכות של DHEA הינן גורם סיבתי משמעותי להתפתחות מחלות הקשורות לגיל. כמו כן, אין מחקרים המורים בברור כי נטילת DHEA אכן מאיטה, עוצרת או הופכת את תהליך ההזדקנות.

ההבנה שלנו ביחס לתפקיד הפיזיולוגי של DHEA בגוף מוגבלת, אך משערים שהוא משמש כמקור ליצור הורמוני המין האנדרוגנים (זכריים) והאסטרוגנים (נקביים) ברקמות שונות בגוף.  DHEA נהפך בגוף גם להורמון הזכרי טסטוסטרון וגם להורמון הנקבי אסטרוגן.  ככזה, ה- DHEA עשוי לשמש כחומר גלם לשיפור יצור הורמוני המין בשחלות "המזדקנות".

נשים עם רזרבה שחלתית נמוכה מתקשות בד"כ להרות ומתאפיינות בתגובה ירודה לטיפולי פריון בעזרת השראת ביוץ. בקרב נשים אלו, למרות מתן מינונים גבוהים של תרופות לגרימת ביוץ (כמו גונל F, מנוגון או פיוריגון), השחלות מייצרות רק כמות קטנה של ביציות. מצב זה שכיח בעיקר בנשים בנות יותר מ- 38, אך עלול להתרחש בכל גיל.  עד כה, לא נמצא פרוטוקול טיפול תרופתי שישפר באופן מהותי את התגובה השחלתית של נשים אלו, דבר שפוגע באופן משמעותי בסיכוי שלהן להרות, בעיקר כאשר הן נזקקות לטיפולי הפריה חוץ גופית.

העניין במתן DHEA להגברת הפריון התעורר בעקבות תיאור מקרה שפורסם לאחרונה ע"י שני רופאים אמריקאים נודעים. החוקרים תיארו אישה רווקה בת 43 שנה שפנתה לטיפולי פריון לצורך הקפאת עוברים לשימור הפריון שלה. האישה קיבלה פרוטוקול טיפולי שכלל תרופה לדיכוי הביוץ העצמוני והשראת ביוץ עם מינונים יומיים גבוהים מאד של התרופה גונל F.  לאחר הטיפול הראשון החלה המטופלת על דעת עצמה ליטול מידי יום 75 מ"ג של DHEA ובנוסף בחרה לעבור טיפול שבועי בדיקור סיני (אקופונקטורה).  בעוד שבטיפול הראשון התגובה השחלתית הייתה ירודה, הרי שאחרי נטילה של DHEA במשך שבעה חודשים השתפרה מאד התגובה השחלתית - כפי שבאה לידי ביטוי במדידת רמות האסטרדיול בדם.  בשל חשש לגירוי יתר שחלתי, הופחת המינון של התרופה להשראת ביוץ ב- 25%.  במחזור ההפריה התשיעי נשאבו 17 ביציות והושגו 16 ועוברים, זאת לעומת 3 ביציות בלבד שהושגו בכל מחזור, בשלושת המחזורים הראשונים, בטרם ובתחילת הטיפול העצמי עם ה- DHEA.  מאחר וידוע שעם הגיל עולה מספר העוברים, שאינם תקינים מבחינת מספר הכרומוזומים שלהם, הרי שנראה שככל שעומדים לרשות האישה יותר עוברים, עולה הסיכוי שלה להשיג לפחות מספר עוברים תקינים גנטית.  החוקרים סברו שמקרה זה מורה כי, ניתן לשקם את התפקוד השחלתי אפילו בנשים בגיל פריון מתקדם. 

הידע שלנו על השפעת DHEA  על הצלחת טיפולי פריון מצומצמת.  אך חוקרים אמריקאים דיווחו כבר לפני חמש שנים בעיתון הפריון המכובד Human Reproduction כי, נטילת DHEA ע"י נשים עם תגובה שחלתית ירודה מובילה לעליה במספר הזקיקים ובתגובה ההורמונאלית, כלומר לעלית רמות האסטרדיול בדם.  החוקרים הללו טיפלו בחמש נשים בנות פחות מ- 41 שנה, במשך תקופה קצרה של חודשיים, עם 80 מ"ג ליום של DHEA.  הושג שיפור בתגובה השחלתית ואחת הנשים אף הרתה וילדה תאומים. בתיאור המקרה החדש, שתואר למעלה, אובחן בשיפור דרמטי בתגובה השחלתית רק לאחר ארבעה חודשי טיפול עם DHEA.  משך טיפול זה עומד בהתאמה לפרק הזמן שנדרש לתגובה נורמאלית של גיוס וגדילת זקיקים בשחלה.  יתכן, על כן, שבמחקר הראשון לא ניתן טיפול ממושך מספיק על מנת לאבחן את התגובה המרבית ל- DHEA. 

היכולת של DHEA לשפר את התגובה השחלתית מוסברת בשני אופנים.  ראשית, מחקרים רבים מורים כי נטילת DHEA מובילה לעליה ברמות גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF-I) בנסיוב. גורם זה נמצא כבעל השפעה משמעותית לשיפור התגובה של נשים עם רזרבה שחלתית נמוכה, כלומר, כאלו שהצליחו אצלן לשאוב רק מעט ביציות, לאחר שטופלו עם הורמון הגדילה. שנית, ידוע ש- DHEA הינו "פרוהורמון", כלומר מהווה חומר מוצא ליצור הורמוני מין על ידי הזקיקים שבשחלה.

בכנס החשוב של החברה האמריקאית לפריון, שנערך באוקטובר 2005 במונטריאול, קנדה, הוצגה עבודת מחקר שסיכמה את ניסיונם של הרופאים מניו-יורק Barad ו- Gleicher.  הם נתנו לקבוצה של 45 נשים, שאובחנו בעבר כסובלות מרזרבה שחלתית נמוכה, טיפול עם DHEA לפני השראת הביוץ לצורך טיפול ההפריה. ה- DHEA ניתן במינון של 3 טבליות של 25 מ"ג שלוש פעמים ביום. הנשים השתמשו ב- DHEA  בממוצע במשך 28 שבועות (טווח 4 עד 48 שבועות) לפני התחלת הטיפול להשראת ביוץ לצורך ההפריה. כל הנשים טופלו באופן דומה עם השראת ביוץ בעזרת מינון גבוה של 450 יח' גונל F ועוד 150 יח' של מנוגון ליום, בשילוב עם מינון יומי נמוך של דקפפטיל, לפני ואחרי נטילת ה- DHEA.  המחקר התבסס על 76 מחזורי הפריה שהושלמו בקרב 45 נשים, כאשר 43 מחזורים נערכו לפני ו- 33 מחזורים אחרי תחילת נטילת ה- DHEA. בנשים שנכללו במחקר רמות ה- FSH הבסיסיות היו גבוהות ולא השתנו בעקבות נטילת ה- DHEA (ערך ממוצע של 9.5 לפני מול 9.3 יח'/מ"ל אחרי). גם רמות האסטרדיול הבסיסיות לא השתנו (67.5 מול 64.0 פיקוגרם למ"ל), אבל תפוקת הביציות עלתה באופן משמעותי סטטיסטית מ- 4.4 ל- 8.6 ביציות בכל שאיבה.  מתוך 333 ביציות שנשאבו, 35% (79 מ- 228) מהעוברים שהתקבלו אחרי נטילת ה- DHEA  היו באיכות גבוהה ביום 3, לעומת 16% (17 מ- 105) בלבד מהעוברים שהתקבלו לפני הטיפול עם DHEA , הבדל מובהק סטטיסטית. מסקנת החוקרים הייתה, שתוצאות המחקר מאשרות כי DHEA מעלה באופן משמעותי את מספר הביציות המושגות ואת אחוז העוברים בעלי איכות גבוהה בנשים עם רזרבה שחלתית נמוכה, ועל כן עשוי להאריך את הפריון של נשים אלו.  עם זאת, החוקרים מדגישים כי, דרושים מחקרים נוספים לאשר את ממצאיהם ולשם קביעת הפרוטוקול הטיפולי המיטבי עם DHEA.

החוקרים גם מדווחים באתר האינטרנט שלהם כי, הושגו 12 הריונות בקרב הנשים שטופלו עם DHEA עוד לפני שהגיעו לטיפולי ההפריה. בערך שני שליש מהריונות הללו נמשכו בהצלחה.  בנוסף, בקרב כ- 50 נשים שטופלו עם DHEA  כ- 30% השיגו הריון בטיפול ההפריה, כאשר שכשני שליש מההריונות הללו הגיעו ללידה או עדיין נמשכים.

בארה"ב נמכרים טבליותDHEA  בחנויות למוצרי בריאות, כתוסף מזון ללא צורך במרשם רופא.  לעומת זאת, בישראל ובאירופה DHEA עדיין מוגדרת כתרופה. ניתן להזמיןDHEA  כתוסף מזון באתרים רבים באינטרנט, אך יש להיזהר מרכישת DHEA ממקור לא אמין, מאחר ומחקר הראה שבארה"ב, היכן ש- DHEA נמכר כתוסף מזון, אין פיקוח נאות על היצרנים, וכמות ה- DHEA  שנמצאה בבדיקת הטבליות נע בפועל בין 0% ל- 150% ממה שמצוין על גבי האריזה. 

בישראל ישנם מספר בתי מרקחת שמכינים טבליות של DHEA, אך התרופה מחייבת מרשם רופא. מאחר ואין כיום בישראל אינדיקציה רשומה למתן DHEA, הרי שלא ניתן להשיג את התרופה בבתי המרקחת של קופות החולים או במימון של קופות החולים.

נראה, שהשימוש ב-DHEA  אינו כרוך בד"כ בתופעות לוואי משמעותיות.  במחקרים מבוקרים בבני אדם ניתנו מינונים של עד 1600 מ"ג DHEA ליום במשך 4 שבועות, ובמינונים נמוכים בהרבה - 250 מ"ג ליום - במשך חצי שנה, בנבדקים בני עד 70 שנה.  לא דווחו במחקרים אלה על תופעות לוואי משמעותיות.  ל- DHEA  שניטל בטבליות פעילות אנדרוגנית  (דמוית הורמון מין זכרי) חלשה. תופעות לוואי קלות שכיחות וכוללות עור פנים שומני, תופעה שדווחה ע"י חלק מהנשים דווקא כהשפעה חיובית.  תופעה זו הפיכה עם הפסקת נטילת התרופה.  עליה חולפת ברמות אנזימי הכבד בדם דווחה לאחר מספר שבועות של נטילת DHEA.  תופעות לוואי קלות אחרות כוללות עליה בהזעה, שיעור פנים מוגבר, כאבי בטן, שינוי במצב הרוח, הפרעה בשינה, פריחה ורגישות בשדיים.  תופעות אלה אירעו בעיקר במינונים גבוהים יחסית של 100 ו- 200 מ"ג ליום וחלפו עם הפסקת נטילת התרופה.

מאחר ואין נתונים לגבי הבטיחות של נטילת DHEA בהריון, מקובל כאמצעי זהירות להפסיק את נטילת התרופה במועד שאיבת הביציות או במידה ומאובחן הריון.

יש חששות תיאורטיים ביחס להשפעות ארוכות הטווח של נטילת DHEA.  DHEA הוא, כאמור, פריהורמון אנדרוגני, שיכול להפוך בגוף להורמון הזכרי טסטוסטרון או להורמון הנקבי אסטרוגן.  אין עדיין נתונים ביחס לסכנות שבנטילתDHEA  לאורך זמן ממושך, אך ידוע כי נטילת הורמונים אנדרוגניים (זכריים) עלולה לגרום לשיעור יתר ואקנה, ואילו נטילה ממושכת של תכשירים המכילים אסטרוגנים קשורה בסיכון יתר לסרטן שד וסרטן רירית הרחם. 

לסיכום, למרות העדר תמיכה מדעית, תוספות של DHEA משווקות מזה שנים ברחבי העולם בטענה שהן בעלות ערך טיפולי במצבים כרוניים רבים, ממחלות לב וטרשת נפוצה ועד לאלצהיימר ודיכאון. האמת היא, שלמורת הפופולאריות של התרופה אנחנו לא יודעים מספיק על DHEA, בוודאי על ההשפעות בטווח ארוך של נטילת התרופה.

תוצאות ראשוניות ממחקר לא אקראי שנערך בארה"ב מורות שנטילה של DHEA  במינון של 25 מ"ג שלוש פעמים ביום במשך ארבעה חודשים, הובילה לשיפור משמעותי במספר הביציות שהושגו אצל נשים בנות 40 עד 44 שנה, שבעבר הראו תגובה שחלתית ירודה.  הטיפול גם שיפר את שיעור ההריונות שהושגו ללא טיפול בקרב נשים שנטלו את התרופה. אין ספק, שתוצאות אלו מפתיעות ודרמטיות ועל כן ראויות לתשומת לב.  עם זאת, השיטה המקובלת כיום להוכחת פעילות של תרופה הנה עריכת מחקר מבוקר, אקראי "וכפול סמיות" (כלומר כאשר גם הרופא וגם המטופלת לא יודעים האם האישה נוטלת באמת DHEA  או רק פלצבו).  עד לפרסום תוצאות מחקרים מבוקרים מסוג זה יש לראות בנטילת DHEA  גישה ניסיונית ולא מוכחת, אשר ראוי להמליץ עליה רק במסגרת מחקרים מבוקרים ותחת מעקב רופא.

ליחידת הפריון והפריה חוץ גופית